日本京都大学人类生物学高级研究所等机构在最新一期《自然》发布了首张“人类骨骼基因开关”功能图谱。这项研究把全基因组比对、软骨细胞大规模平行报告分析与“人—大猿杂交细胞”结合，显示了在人类演化中软骨维持分子糖胺聚糖（GAG）显著减少，为理解骨骼成型和人类为何更易患骨关节炎提供证据。

团队此次用超过15000人的基因组对比139只大型类人猿，包括黑猩猩、倭黑猩猩、大猩猩和猩猩，筛选出仅沿人类谱系出现的约570万个变化，其中约56.1万处位于候选启动子和增强子。再合成每处序列的人类型与祖先型，在培养软骨细胞里作“大规模平行报告基因分析”（MPRA）——一种可同时测几十万段调控序列活性的方法，最终筛出约1.5万个会切实改变基因活性的人类专属变异。

为排除培养条件差异，团队用人类和大猩猩的诱导多能干细胞融合成“跨物种杂交细胞”，再诱导为形成骨和软骨的祖细胞。两套染色体待在同一个细胞里，直接比较谁活跃谁沉默。结果最突出的通路是GAG相关基因。GAG是细胞外基质的主要成分，相当于软骨里的保水海绵，含水还负责保持结构弹性。杂交细胞里，多条GAG基因在人类染色体上的活跃度低于大猩猩。

关节组织测量与细胞结果一致。团队测了人类与其它大猿的肘部、膝部组织，其他大猿GAG含量波动不大，人类仅约为其1/4到1/3。他们据此判断：人类一些增强子演化后降低了GAG相关基因表达，使软骨保水支撑物质减少。这参与塑造了人类骨骼特征，也让关节更不耐磨损，为骨关节炎高发提供了演化层面的线索。

团队表示，该图谱价值不限于骨头，今后可用于脑、皮肤等组织，从细胞上找到“哪段DNA真正影响功能”的证据，也为人类专属疾病风险研究提供新路径。